从餐桌到原料商，安琪酵母不止是酵母，更是生物产业功臣

  胰岛素用于临床已百年，历经动物提取胰岛素、重组人胰岛素、胰岛素类似物三代产品迭代。当前行业正处在关键变革节点，三代胰岛素生物类似药竞争白热化，超长效胰岛素、胰岛素 / GLP‑1 固定复方、智能递送系统、非注射给药成为全球研发主线；国内企业完成三代胰岛素国产替代，并向原创四代胰岛素、海外市场突破。

  胰岛素产品代际迭代：分子工程驱动药学性能跃迁

  第一代：动物源胰岛素（1922—1980s）

  猪/牛胰腺提取纯化，序列与人胰岛素存在氨基酸差异，易诱发免疫反应、疗效波动，目前市场基本淘汰。

  第二代：重组人胰岛素（1982 年上市）

  依托重组DNA技术实现工业化，氨基酸序列与人体天然胰岛素完全一致。分为短效人胰岛素、中效NPH 胰岛素。

  短板明显：皮下注射后六聚体解离慢，起效滞后；药效曲线和生理胰岛素分泌不匹配，餐后血糖控制不足，夜间低血糖风险偏高。

  第三代：胰岛素类似物（当前市场主流）

  通过定点氨基酸突变，人为改造胰岛素聚集特性与白蛋白结合能力，分为四大类：

  1.速效胰岛素类似物（赖脯、门冬、谷赖胰岛素）

  2.长效基础胰岛素类似物（甘精、地特、德谷胰岛素）

  3.预混胰岛素类似物：速效组分 + 长效组分混合，兼顾空腹与餐后血糖，适合依从性较弱的 2 型糖尿病患者。

  4.双胰岛素制剂（德谷门冬双胰岛素）：同一制剂内同时存在长效储库相与速效单体相，单一注射同时覆盖基础 + 餐时需求。

  第四代研发方向：超长效周制剂胰岛素

  代表性品种：诺和诺德依柯胰岛素（Icodec）、甘李 GZR4 等。

  技术路径：脂肪酸链修饰优化，显著提升血浆白蛋白结合能力，半衰期延长至7天，实现每周皮下注射一次。

  重组胰岛素工业化核心技术路线与工艺及原料壁垒

  胰岛素属于多肽生物药，上游分子构建、发酵表达、下游复性/酶切、多步层析纯化、制剂配方全链条存在技术门槛，下游纯化是制约收率、品质差距最大环节。

  1.两大主流表达宿主系统对比

  （1）大肠杆菌表达系统（国内企业主流路线）

  工艺路径：质粒构建→高密度发酵→菌体收集→包涵体提取→变性溶解→体外复性→胰蛋白酶酶切（胰岛素原切割去除 C 肽）→多步层析纯化→制剂配制。

  优势：发酵成本低、表达量高、发酵周期短；

  核心难点：产物以无活性包涵体存在，复性工艺是卡脖子环节。复性浓度、pH、氧化还原电势直接影响二硫键正确配对；复性错误产物、胰岛素聚集体、相关杂质难以去除，直接影响成品纯度与免疫原性风险。

  风险点：大肠杆菌产生内毒素，纯化需要严格内毒素去除步骤。

  （2）毕赤酵母分泌表达系统（海外原研广泛使用）

  胰岛素原信号肽引导，蛋白直接分泌至发酵上清液，无需破碎细胞、无包涵体。

  优势：胞外分泌、正确折叠比例更高、内毒素水平低；

  短板：表达密度低于大肠杆菌，发酵控制要求严苛，甲醇诱导工艺放大难度高。

  2. 下游纯化：决定产品质量差距的关键工序

  行业关键质控指标：胰岛素单体纯度、高分子量聚集体（HMWP）、胰岛素相关杂质、宿主细胞蛋白（HCP）、宿主 DNA 残留、内毒素。

  3.制剂技术壁垒

  胰岛素稳定性高度依赖配方：锌离子浓度、缓冲体系、防腐剂、pH 直接影响六聚体稳定性、长期储存聚集趋势。

  4.发酵培养基原料壁垒

  酵母浸粉、蛋白胨是重组胰岛素工业化发酵核心有机氮源，无论国内主流大肠杆菌包涵体路线，还是毕赤酵母分泌表达路线，培养基配方均高度依赖高品质酵母浸粉、蛋白胨。很长一段时间，高端医药级培养基长期依赖海外品牌供应，制约胰岛素工艺稳定放大、成本优化与产业链自主可控。

  跨国巨头战略转向，国产迎来窗口期

  1.跨国企业战略重心转移

  诺和诺德、礼来持续加码GLP‑1赛道，礼来逐步缩减胰岛素商业化投入。胰岛素不再是增长核心，但属于战略基本盘，1 型糖尿病无可替代。巨头逐步放缓胰岛素迭代投入，为国产企业出海留出市场空间

  2.国内市场：集采重塑竞争逻辑

  两轮胰岛素专项集采大幅降低终端价格，市场从 “高毛利创新品种” 转向成本控制 + 产品矩阵 + 创新管线比拼。

  3.GLP‑1 与胰岛素不是替代关系

  a,1 型糖尿病：必须终身胰岛素治疗，GLP‑1 仅可作为辅助；

  b,2 型糖尿病晚期β细胞功能衰竭，仍需启动胰岛素；

  c,联合制剂融合两者优势，成为新增长点，而非互相取代。

  前沿技术赛道：下一代胰岛素创新方向

  1.超长效基础胰岛素周制剂 ,周制剂复方,全球临床推进最快方向.

  2.葡萄糖响应型“智能胰岛素”

  环境敏感型分子，血糖升高加速起效，血糖回落活性降低，从根源降低低血糖风险。

  3.非注射胰岛素递送系统

  口服胰岛素、吸入胰岛素、透皮微针胰岛素。

  4.数字化闭环生态：胰岛素 + CGM + 智能泵

  胰岛素不只是药物，逐步演变为血糖管理解决方案。胰岛素泵、智能泵搭配持续血糖监测（CGM），形成闭环自动给药系统，高端市场增值空间巨大。

  5.合成生物学改造生产菌株

  通过代谢工程、提升宿主可溶性表达、提高复性收率，降低单位生产成本；连续生物制造工艺取代传统批次发酵，是中长期产业化升级方向。

  国内胰岛素产业面临的挑战与机遇

  现存挑战

  1.基础研究积累偏弱：原创改造、长效修饰新结构专利壁垒高，国内多数仍处于生物类似药阶段。

  2.精细化工艺差距：大规模连续纯化、蛋白结晶、杂质精细化控制，需要长期工艺迭代；

  3.海外注册壁垒高：欧美生物类似药要求完整的PK/PD 比对、长期免疫原性研究，研发投入大；

  4.集采环境下盈利承压，创新管线研发投入需要持续资本支撑。

  发展机遇

  1.海外跨国企业收缩胰岛素业务，市场供给缺口显现；

  2.国产三代胰岛素陆续获得欧盟、美国批准，正式进入全球主流市场；

  3.国内糖尿病患者基数庞大，基层胰岛素治疗渗透率仍有提升空间；

  4.周制剂、复方创新赛道处于同一起跑线，国内企业有望实现创新追赶。

  安琪试剂级培养基在胰岛素培养基国产化中的核心价值

  1.完成高端有机氮源进口替代，筑牢胰岛素产业链供应链安全

  安琪依托规模化酵母深加工与膜纯化工艺，开发低内毒素、低外源蛋白酶、高澄清度医药级酵母浸粉，指标对标进口高端酵母提取物。

  产业意义：让国产胰岛素完整产业链实现菌株 — 培养基 — 发酵 — 纯化 — 制剂全链条本土供给，满足药品生产供应链自主可控政策要求。

  2.优化发酵表现，稳定胰岛素原表达水平，降低杂质生成，

  酵母浸粉富含游离氨基酸、小分子肽、B 族维生素、核苷酸，为基因工程菌提供速效氮源与生长因子，区别于无机氮源。

  3.源头管控发酵杂质，降低下游纯化压力，契合生物药质控规范，培养基原料是杂质重要来源。

  低内毒素指标：针对大肠杆菌体系优化精制工艺，从源头减少外源内毒素引入，减轻纯化工段除内毒素负荷；

  溶液高澄清度、不引入难去除胶体杂质：发酵结束后料液过滤更顺畅，降低层析填料污染速度，延长填料使用寿命；

  批次组分稳定性高：胰岛素发酵工艺中，氮源组分波动会直接导致发酵结果波动。安琪建立多肽指纹图谱质控体系，保证不同批次酵母浸粉营养谱稳定，满足药企商业化连续生产与工艺验证要求，利于国内外药品注册申报。

  4.重塑胰岛素生产成本结构，支撑集采环境下产业可持续发展

  胰岛素专项集采大幅压缩终端价格，上游原料降本是药企维持利润、持续投入四代胰岛素创新（周制剂、胰岛素 / GLP‑1 复方）的核心抓手。

  相较进口酵母浸粉，安琪国产方案可显著降低培养基采购成本；同时发酵收率提升、纯化耗材消耗下降，形成综合成本优势。

  短期看，生物类似药工艺能力、成本控制、海外注册能力决定企业生存空间；中长期看，技术源头创新、新型制剂技术、一体化血糖管理生态，将定义下一轮产业格局。对于国内企业而言，依托成熟发酵与多肽纯化产业基础，从仿制药走向源头创新，从国内市场走向全球供应，是胰岛素产业高质量发展的核心路径。

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